レポートナンバー 0000041744
欧米規制/ICH Q3EをふまえたE＆L(Extractables＆Leachables)試験の分析手法・安全性評価/管理閾値とリスク管理
サイエンス&テクノロジー株式会社
～医薬品包装・容器/凍結乾燥製剤/バイオ・シングルユース/医療機器～
発刊日
2025/05/29
言語日本語
体裁B5/137ページ
レポート概要
>> ICH Q3E・欧米の局方(USP,EP)などの規制
>> E&L試験の各種分析方手法(GC/MS・LC/MS・ICP)
>> E&Lの試験安全性評価・管理閾値とリスク管理の考え方・算出方法
>> FDAによるE&Lに関する重要事項と指摘事項
【本書のポイント】
▼E&Lにおける欧米の規制要件とその動向
・ICH-Q3E：医薬品及び生物製剤のE&Lガイドラインの重要ポイント
・EMAガイダンス，欧州薬局方(EP)
・米国薬局方(USP)，米国：連邦規則コード，米国食品医薬品局(FDA)
・ワーキンググループ：Product Quality Research Institute（PQRI），
Bio-Process Systems Alliance（BPSA），BioPhorum Operations Group（BPOG））
▼医薬品包装・容器等におけるE&L試験の分析方手法と安全性評価・リスク管理
・ガスクロマトグラフ質量分析計(GC/MS)計：
抽出・溶出された不特定多数の「揮発性有機化合物」及び「半揮発性有機化合物」の推定
・液体クロマトグラフィー質量分析(LC/MS)計：
抽出・溶出された不特定多数の「不揮発性有機化合物」及び,一部の「半揮発性有機化合物」の推定
・ICP 質量分析計：
抽出・溶出された不特定多数の「無機化合物」の定量が可能であり，要求される感度をクリアしている分析法
▼医薬品包装・容器等におけるE&Lの安全性評価・管理閾値とリスク管理の考え方と算出方法
・ICH Q3Eガイドライン(検討中)やPQRI による文書や，最近公開されたEMA による
非変異原性不純物に関するReflection paperを参考に、E&Lの安全性評価の基本的な考え方を解説
■変異原性・変異原性発がん性の評価：
TTC 以下で適切に管理・許容摂取量であるAcceptable intake（AI）の個別算出
■変異原性・変異原性発がん性以外のエンドポイント：
化合物の毒性に関する各種化学物質関連データベースを用いて情報を調査、論文の網羅検索
■許容量設定に十分なデータが得られない場合の対応：
デフォルト許容量としてTTC の適用が検討されている～経口投与、注射投与、吸入投与、皮膚投与など
■許容量設定に十分なデータが得られる場合の対応：
ICH Q3E では，ICH Q3D で一部導入されたAcceptable leve（l AL）と同様の考え方により、
製品特異的な許容量の導入が議論されている。
■許容量設定の基本的な考え方：
収集した毒性試験データを精査して重要な毒性を特定し，Pointof departure （POD）を特定、
種間及び個体間の変動性，毒性の重篤度の欠如に対して修正係数を適用。
▼バイオ医薬品：シングルユース、凍結乾燥製剤におけるるE&Lの影響とリスク評価
・シングルユース製品の製造に用いられた種々の化学物質（プラスチックの主成分であるポリマーや添加剤），
及びその派生物質（酸化物など）はE&Lはどのような物質が想定されるのか，その検出方法等を含めて解説
・FDAは，様々な条件下でLeachables（浸出物）が許容される安全限度内にとどまるように，
ワーストケースを想定した試験を重要視している。
・EMA が2005年に発出したガイドラインでは，包装資材と医薬品の相互作用リスクを評価するための
デシジョンツリーアプローチが採用されているが、凍結乾燥製剤ではリスク評価が必要になる可能性を言及。
▼医療機器におけるE&L試験の分析手法と安全性評価・リスク管理
・化学分析を中心とした医療機器におけるE&L試験分析による安全性評価手法の考え方を紹介
・医療機器の毒性学的リスクアセスメントの概要：ハザードを事前に評価し、そのハザードがもたらす
リスクについて予防を図るためのリスクアセスメントの方法を解説
▼E&L試験における申請時の留意点と当局指摘事例
・FDA がE&L に関して特に注目している重要事項を紹介するとともに，
実際にあった指摘事項の例を用いて解説
レポート詳細
著者
小松 一聖 塩野義製薬（株）
鈴木 政明 元クロムソードジャパン（株）
坂本 悠太 ユーロフィン分析科学研究所（株）
清家 悠介 ユーロフィン分析科学研究所（株）
武藤 重治 中外製薬（株）
松田 博行 ZACROS（株）
伊藤 将太 ZACROS（株）
黒田 倫史 オムピジャパン（株）(Stevanato Group)
岡本 悠佑 国立医薬品食品衛生研究所
長谷川 千恵 国立医薬品食品衛生研究所
野村 祐介 国立医薬品食品衛生研究所
嶋田 いつか （株）住化分析センター
浦野 のり子 （株）住化分析センター
福永 辰也 （株）住化分析センター
中澤 晶子 （株）住化分析センター
目次
第1部 E&L（Extractabels & Leachables：抽出物・浸出物）における欧米の規制要件とその動向
第1 章 ICH-Q3E：医薬品及び生物製剤の
E&L（Extractabels & Leachables：抽出物・浸出物）ガイドライン作成の背景とポイント
はじめに
1. ICH-Q3E 以前の状況
2. ICH-Q3E のコンセプトペーパー（CP）
3. ICH-Q3Eトピックの議論の現状
4. 想定される日本固有の考慮点
5. ICH-Q3Eガイドライン作成に関する今後の予定
第2章 欧米のE&L（Extractables & Leachables：抽出物・浸出物）における規制の動向
はじめに
1. EU におけるE&L のガイドライン
1.1 EMA ガイダンス（1）
1.2 EMA ガイダンス（2）
1.3 欧州薬局方（EP）
2. 米国の規制及び規格
2.1 米国薬局方（USP）
2.1.1 USP <661>
2.1.2 USP <1663>
2.1.3 USP <1664>
2.2 連邦規則コード（1）
2.3 連邦規則コード（2）
2.3.1 FDA ガイダンス
第3章 業界団体におけるE&L（Extractables & Leachables：抽出物・浸出物）試験の動向
はじめに
1. PQRI：Product Quality Research Institute
2. BPSA：Bio-Process Systems Alliance，BPOG：BioPhorum Operations Group
第2部 医薬品包装・容器等における
E&L（Extractabels & Leachables：抽出物・浸出物）試験の分析方手法と安全性評価・リスク管理
第4章 医薬品のE&L（Extractables & Leachables：抽出物・浸出物）試験における分析法と安全性評価・リスク管理
第1節 ガスクロマトグラフ質量分析（GC/MS）計を利用したE&L 試験と分析法
はじめに
1. GC/MS の仕組み
2. GC/MS（ALS 法）を用いたExtractables（抽出物）試験
3. GC/MS（HS 法）を用いたExtractables（抽出物）試験
4. GC/MS を用いたLeachables（浸出物）試験
第2 節 LC/MS（液体クロマトグラフィー質量分析）計を利用したE&L試験と分析法
はじめに
1. LC/MS の仕組み
2. LC/MS を用いたExtractables（抽出物）試験
3. LC/MS を用いたLeachables（浸出物）試験
第3 節 ICP 質量分析計を利用したE&L試験と分析法
はじめに
1. ICP 質量分析計（ICP/MS）の仕組み
2. ICP/MS 測定時の注意点
3. ICP 質量分析計を用いたExtractables（抽出物）試験
4. ICP 質量分析計を用いたLeachables（浸出物）試験
5. バリデーションの評価項目及びシステム適合性の例
第5 章 医薬品包装・容器等における
E&L（Extractables & Leachables：抽出物・浸出物）の安全性評価・管理閾値とリスク管理
はじめに
1. E&L に関する各種用語
2. 変異原性・変異原性発がん性
3. 変異原性・変異原性発がん性以外のエンドポイント
3.1 情報調査
3.2 許容量設定に十分なデータが得られない場合の対応
3.2.1 経口投与
3.2.2 注射投与
3.2.3 吸入投与
3.2.4 皮膚投与
3.2.5 その他の注射経路
3.3 許容量設定に十分なデータが得られる場合の対応
3.3.1 許容量設定の基本的な考え方
3.3.2 F1 ＝種間の外挿を考慮するための係数
3.3.3 F2 ＝個体間の変動を考慮するための係数
3.3.4 F3 ＝短期間曝露の毒性試験を考慮するための係数
3.3.5 F4 ＝毒性の重篤性を考慮するための係数
3.3.6 F5 ＝ NO（A）EL が得られない場合に適用する係数
3.3.7 F6 ＝曝露経路の違い（例：経口と注射の違い）を考慮するための係数
3.3.8 F7 ＝リードアクロスを使用する場合に適用される係数
おわりに
第6 章 バイオ医薬品等でのシングルユースにおける
E&L（Extractables & Leachables：抽出物・浸出物） の影響とリスク評価
はじめに
1. バイオ医薬品製造工程でのシングルユース製品の使用
1.1 バイオ医薬品製造工程におけるシングルユース製品
1.2 シングルユース製品のリスクマネジメント
1.2.1 不溶性異物
1.2.2 不溶性微粒子
1.2.3 エンドトキシン，微生物等
1.2.4 Extractables（抽出物）及びLeachables（浸出物）（E&L）
1.3 シングルユース製品におけるE&L の概要
2. シングルユース製品のE&L 試験の流れと注意点
2.1 E&L 試験の流れ
2.1.1 情報収集
2.1.2 Extractables（抽出物）試験
2.1.3 リスクアセスメント
2.1.4 Leachables（浸出物）試験
2.2 シングルユース製品を構成する部材とその材質
2.3 シングルユース製品の滅菌
2.4 シングルユース製品の流通
2.5 シングルユース製品の使用
2.6 シングルユース製品のExtractables（抽出物）試験
2.6.1 サンプルの準備における注意点
2.6.2 抽出液の調製における注意点
3. Extractables（抽出物）の化学的特性と分析戦略
3.1 Extractables（抽出物）の化学的特性
3.2 Extractables（抽出物）の分析戦略
3.2.1 Extractables（抽出物）の分析方法
3.2.2 分析方法の妥当性
3.2.3 Extractables（抽出物）の報告
おわりに
第7 章 凍結乾燥製剤におけるE&L（Extractables & Leachables：抽出物・浸出物）とその留意点
はじめに
1. 凍結乾燥プロセス: 主な利点と関連する課題
1.1 凍結乾燥プロセス概要
1.2 包装資材との相互作用
1.3 凍結乾燥製剤に用いられるE&L 試験対象包装資材例
2. 相互作用メカニズム：ガス放出と漸進的蓄積
3. 凍結乾燥製剤に関するE&L の規制フレームワーク
3.1 FDA ガイドライン
3.2 EMA ガイドライン
4. 凍結乾燥製剤特有のリスク
4.1 再溶解によるリスク
4.2 分析の複雑さと適切なブランクサンプルの準備
5. E&L リスクを軽減するための戦略
おわりに
第3部 医療機器における
E&L（Extractabels & Leachables：抽出物・浸出物）試験の分析手法と安全性評価・リスク管理
第8章 医療機器におけるE&L （Extractables & Leachables：抽出物・浸出物）分析
― 化学分析を併用した生物学的安全性評価 ―
はじめに
1. 化学分析を併用した医療機器の生物学的安全性評価
2. 毒性学的懸念の閾値及び許容限度値に基づいた医療機器の安全性評価
3. E&L 分析
4. 生物学的安全性試験用標準材料の開発
おわりに
第9章 医療機器のE&L（Extractables & Leachables：抽出物・浸出物）試験と毒性学的リスクアセスメント
はじめに
1. 生物学的安全性評価における化学的キャラクタリゼーションの位置づけ
2. 化学的キャラクタリゼーションの手順
2.1. 分析試験項目及び測定方法
2.2. 閾値の設定
2.2.1. AET(Analytical Evaluation Threshold)
2.2.2. DBTの設定
2.2.3. 不確実係数(UF)
2.3. 検体の選定
2.4. 抽出
2.5. 抽出液の調製
2.6. 定量
2.7. 同定
3. 毒性学的リスクアセスメント
3.1 医療機器から体内への移行量(ばく露量)の推定
3.1.1 放出動態情報からのEEDmax推定
3.2 毒性学的スクリーニング限界 (TSL: Toxicological screening limit)
3.3 毒性学的情報の入手
1) TI算出の出発点（POD: Point of departure）選択
2) 不確かさ係数(UF: Uncertainty factor)の決定
3) 非発がん性の全身影響をエンドポイントとしたTIの算出
3.4 リスク評価
おわりに
第4部 E&L（Extractabels & Leachables：抽出物・浸出物）における申請時の留意点と当局指摘事例
第10 章 E&L（Extractables & Leachables：抽出物・浸出物）におけるFDA 要求と指摘事項例
はじめに
1. E&L 試験における重要事項
1.1 E&L 試験全般における見落としがちな重要事項
1.2 Extractables（抽出物）試験の注意点
1.3 Leachables（浸出物）試験における注意事項
1.4 変更管理に関する注意点
2. 方法論的検証
3. 毒性学的リスクアセスメント
4. FDA の指摘事項例
おわりに
